ACS患者的好消息，赛诺菲又添一员猛将

来源：药渡

撰文：苏木    编辑：丸子

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前言

5月22日，赛诺菲中国宣布旗下心血管领域创新药物多立维氯吡格雷阿司匹林片（多立维）正式在中国上市，用于预防急性冠状动脉综合征（ACS）成年患者的动脉粥样硬化血栓形成事件。6月1日，多立维氯吡格雷阿司匹林片（多立维）在北上广多地开出首张处方，为双联抗血小板治疗提供新的治疗方式。
当前我国心血管疾病患病率及死亡率仍处于上升阶段，心血管疾病死亡占城乡居民总死亡原因的首位。心血管疾病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题，带来了沉重的经济和社会负担。02

传统的DAPT治疗

双联抗血小板治疗（DAPT）一直以来是冠心病尤其是急性冠状动脉综合征（ACS）患者的抗栓治疗基础，欧美和中国ACS诊疗指南一致推荐所有ACS患者均应接受抗血小板治疗。
临床常用的DAPT包括氯吡格雷或替格瑞洛联合阿司匹林，但由于临床实践中出血不良反应、管理欠缺及医疗费用等多种因素，导致长期抗血小板治疗的依从性不高。
CPACS-3研究最新结果显示，仅有58.6%患者在住院期间接受了DAPT。经过一系列质量改善干预之后，这一比例被提升至73.8%，而出院后DAPT比例还会继续下降。抗血小板治疗的依从性往往与预后密切相关。
中国人群研究表明，在行PCI的ACS患者中，对P2Y12受体抑制剂的高依从性可降低主要不良心血管事件的发生风险。然而，DAPT治疗的规范性，DAPT治疗患者服药服药数量、合并其他疾病患者的药物负担，用药管理、用药依从性、胃肠道出血风险等问题一直是医师与患者共同面临的问题。因此，研发一种新型药物，对于DAPT意义重大。
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氯吡格雷/阿司匹林板复方制剂

氯吡格雷/阿司匹林板复方制剂（SPC），最早于2008年8月8日在新加坡获得首次上市批准。截至2019年11月17日，氯吡格雷/阿司匹林SPC已在70多个国家获得批准。
考虑到东亚患者人群的出血风险较西方患者人群更高，阿司匹林达到缓释效果的Tab in tab（片中片）剂型更适用于东亚患者人群。Tab in tab剂型的氯吡格雷/阿司匹林SPC于2013年首次在日本获批上市，后在韩国上市。据估计，氯吡格雷/阿司匹林SPC的总累积暴露量为14.922亿患者日。
抗血小板SPC的特殊工艺Tab in tab可减少不良反应，氯吡格雷/阿司匹林SPC采用特殊的Tab in tab剂型，片芯为100 mg阿司匹林；中间为肠溶包衣层，可使阿司匹林在肠道内释放而不在胃部溶解；外层为含硫酸氯吡格雷75 mg的速释层，可快速起效（图1）。
 图1氯吡格雷/阿司匹林SPC 
图2在单药方治疗至少6个月后与使用阿司匹林/氯吡格雷SPC治疗4周血小板反应性基线（A，% P2Y12抑制；B，P2Y12反应单元;C:阿司匹林反应单位）
相对于胶囊或非肠溶片剂而言，Tab in tab剂型可减少因阿司匹林而引起的胃肠道不良反应。单片阿司匹林治疗期间胃肠道的出血风险为2.66%，而氯吡格雷/阿司匹林SPC治疗期间的胃肠道疾病发生率仅为1.1%，能有效减少胃肠道不良反应，提高患者用药的依从性和临床疗效。
在中国人群开展的2项生物等效性研究中，共纳入了342例健康受试者，评估氯吡格雷/阿司匹林SPC与氯吡格雷75 mg和阿司匹林100 mg单药联合治疗的生物等效性，结果显示，不论餐前还是餐后，氯吡格雷/阿司匹林SPC与单药联合治疗后氯吡格雷和阿司匹林的主要药动学终点指标（包括药物峰值浓度药时曲线下面积均符合可接受生物等效性标准）具有生物等效性。
说明二者在人体内吸收速度和程度相当，预期具有近似的临床疗效，且两组受试者均显示良好的耐受性，安全性结果相似。
 图3单次口服给药后受试制剂与参比制剂阿司匹林及其代谢物水杨酸平均血浆浓度与时间的关系 
图4单次口服给药后受试制剂与参比制剂氯吡格雷及其代谢物SR26334的平均血浆浓度时间的关系
多项在行PCI的东亚患者中开展的研究中观察到了：氯吡格雷/阿司匹林SPC的抗血小板效果（P2Y12反应单位、最大血小板聚集及阿司匹林反应单位）不劣于单药联合治疗，且耐受性相当。
ACCEL-COMBO试验纳入了接受氯吡格雷和阿司匹林治疗至少6个月的支架置入冠心病患者30例，随机分配接受每日75 mg氯吡格雷+100 mg阿司匹林联合治疗或氯吡格雷/阿司匹林SPC治疗2周，测量P2Y12反应单位表示的抗血小板反应。
结果显示，氯吡格雷/阿司匹林SPC治疗期间的P2Y12反应单位不劣于单药联合治疗。
一项前瞻性非劣效Ⅳ期研究结果显示，氯吡格雷/ 阿司匹林SPC与单药联合治疗的抗血小板反应相似，且在研究过程中未发生严重的不良事件或血栓性心血管并发症。药物引起的不良反应发生率为12.9%，所有药物相关不良事件均为短暂和轻度。
总之，氯吡格雷/阿司匹林SPC治疗的疗效不劣于单药联合治疗。
氯吡格雷/阿司匹林SPC通过提高用药依从性，从而改善预后对于冠心病患者的长期抗血小板治疗。长期遵医嘱是影响DAPT疗效的重要因素，不遵从医嘱与冠心病患者的心血管事件发生率、死亡率相关度高。
有研究显示，冠心病患者在血管成形术和支架置入术后的6周内中断DAPT，其心血管事件发生率高达42%。
一项纳入500例行PCI的ACS患者、分析30d内药物治疗依从性的研究发现，治疗不依从的患者11个月内的死亡率较依从性患者高达近10倍，且再住院率也更高。
另有研究发现，DAPT 依从性与心肌梗死后患者死亡率显著相关。因此，SPC的应用或可通过提高依从性来改善这一现象。
研究表明，与阿司匹林+氯吡格雷单药联合治疗相比，氯吡格雷/阿司匹林SPC治疗ACS患者的依从性更高，对于ACS患者，常需同时服用的药物包括抗血小板药物、他汀类药物、β受体阻滞剂等多种药物，患者用药种类与数量多。
相较于每天口服3片阿司匹林和替格瑞洛或者2片阿司匹林和氯吡格雷，1片/日的SPC方便给药，简化治疗方案，减少患者用药负担。
根据其他SPC在冠心病二级预防方面的证据显示，相较于药物单用，SPC具有成本效益优势，即SPC可在降低心血管事件的同时降低治疗费用，减轻患者用药的经济负担，进而提高患者的治疗依从性，达到整体临床获益。04

总结

使用SPC进行DAPT，在保证疗效的同时，还能减轻患者用药困难及降低治疗费用，从长远来看具有较大的治疗与成本效益。对于中国基层冠心病患者，氯吡格雷/阿司匹林SPC可作为DAPT的长期给药方式。但氯吡格雷/阿司匹林SPC现有的临床证据多来自于其他国家，其在中国患者中的作用仍需进一步观察及研究证实。

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